发布时间: 2016-06-08 18:09 来源：快养生网
我曾经写过文章对感染者的服药依从性进行过讨论（传送门：HIV感染者为什么要每天准时服药？）。简单来说，由于现有治疗尚无法清除体内病毒，服药依从性是保证药物能充分抑制病毒复制的前提条件，不好好吃药的结果就是治疗效果不好，最终导致耐药。
其实不仅是艾滋，对于所有需要长期治疗的慢性疾病，患者的服药依从性都是需要引起重视的问题。记得我在内科轮转的时候，有一个药厂代表来宣传一种抗高血压的新药，这个所谓的新药只是把两种抗高血压的药物做成了一个合剂，药物成分上并没有什么创新，但是从数据上看，吃这个合剂的病患的血压控制情况确实要好于传统的分开服用两种药物的病患。为什么药物成分一样，治疗效果却有如此区别？究其原因，还是三个字，“依从性”！
感染者在终身服药的过程当中，要做到十年如一日的准时准点吃药是很难的。不方便吃药、药物不在身边或者单纯忙忘了等情况时有发生——本来准备吃药了，老板突然一通夺命连环Call，就搞忘了，等想起来已经过去一两个小时。
无论是主观上忽略，还是客观上需要，感染者应该如何看待和应对在不同情形下发生的晚服和漏服问题？晚服、漏服到什么程度会发生耐药？希望这以下内容能够给你答案。
耐药是怎么产生的？
所谓耐药，其实质是病毒在复制的过程中，产生了某种变异，使得病毒对药物的敏感性下降，药物不能再像以前一样抑制病毒复制。这里有两个概念非常重要，其一是病毒复制，其二是病毒变异。HIV病毒具有强大的复制能力，在感染人体后能快速产生大量后代，又由于HIV容易突变，这些后代并不都是一模一样的，其中就有可能有一些后代携带有耐药突变。当感染者服药时，药物作为一种环境压力，能够迅速杀死那些没有耐药的病毒，但是同时也会把适合生存的耐药病毒筛选出来。
为什么单一药物的抗病毒方案容易失败？道理是一样的，HIV感染人体以后每天可产生上百亿个后代，这些后代里头或多或少都带有某些耐药突变。如果单一用药，比如单独使用齐多夫定，药物在杀灭大部分病毒的同时，携带有耐齐多夫定突变的部分毒株怎么样都不会受到影响，相反会迅速复制，最终感染者体内的病毒就变成以耐齐多夫定的毒株为主了。
多药联合的“鸡尾酒”疗法为什么能够成功？因为这么多后代里头携带有某一种耐药突变的病毒可能性较大，但是同时携带有多种耐药突变的毒株却是罕见的。比如齐多+拉米+依非的方案，就算感染者体内某一毒株对齐多耐药了，还有拉米可以杀死它，就算对齐多、拉米都耐药了，还有依非可以杀死它，如此通过联合用药的方式，产生漏网之鱼的可能性就大大下降了，感染者体内病毒复制就能够长期被抑制。只要病毒不复制了，那也就不可能产生新的耐药突变了。
药物半衰期与服药依从性
感染者服药后，体内药物浓度会迅速达到一个峰值，之后通过肝脏、肾脏等途径被代谢进而排除体外，体内药物浓度逐渐降低。如果体内药物浓度过低，潜伏在病毒池里头的HIV病毒就会再次活跃并积极复制。这也是感染者需要终身服药的原因。
药物浓度下降一半所需要的时间称之为药物的半衰期。药物半衰期一般是恒定的，比如拉米夫定，其半衰期为6个小时左右，也就是说，如果你早上10点吃药，下午16点钟时，你体内的拉米夫定浓度就只有早上的50%了，再过6个小时，也就是晚上22点时，体内的拉米夫定就只剩下了25%了，到第二天早上10点，如果不及时补服药物，体内的拉米浓度就只有最高时的1/16。相比之下，齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定这些短效抗病毒药物的半衰期一般也就在1-2小时左右，要不了半天光景，体内药物浓度就会大大下降。
不难理解，对于半衰期短的药物，为了维持抑制病毒复制所需的药物水平，要么得提高药物剂量，要么提高服药频率，但由此而来的药物不良反应发生风险也会随之升高，患者不能耐受，结局一样无奈。任何药物的用法用量，都是基于半衰期等药物在人体内的代谢规律，在疗效和药物不良反应之间取得一个平衡。
针对HIV这种狡猾的病毒，如果药物半衰期越短，那对患者的依从性要求也就越高。因为，只要你晚服个把小时，体内药物浓度就可能下降到无法抑制病毒复制的程度，病毒一复制，突变即可发生，在体内残留药物的影响下，耐药毒株就很有可能被筛选出来。
偶尔晚服、漏服危险大么？
早期抗病毒药物半衰期短、毒副作用大的缺点也是后面新型药物的改良方向。如果你手边有替诺（TDF）或者依非（EFV）的药品说明书，不妨翻出来看看，你会发现，TDF的半衰期高达17h，而EFV的半衰期更是达到了40-55h。这意味着什么呢？
我们假设有个感染者正在服用替诺+拉米+依非的方案，在他连续服药几天后，体内各药物浓度就会维持在一个稳定的水平，联合药物的组合拳最大限度地抑制了病毒的复制。突然有天这个病患中断了服药，药物浓度下降最快的就是半衰期相对较短的拉米，不过好在，替诺和依非还可以维持较长一段时间的有效浓度，其中EFV在体内保留有效浓度的时间可以持续近1周！
由于如今的治疗方案所用药物的半衰期已经大大延长，患者因为偶尔晚服或者漏服导致耐药的风险也相应下降。坦白来说，现在的国内一线治疗方案，偶尔晚服个几个小时，甚至是偶尔漏服一次，都没有太大影响，并不会立即导致耐药的发生。所以，如果你平时依从性很好，偶尔因为一些意外原因导致晚服药物几个小时，心理负担不要太大，发现晚服的时候，立即补服就好了。如果发现的时间已经很接近下一次服药的时间，或者补服时间对正常工作有影响，比如依非延迟到了早晨吃，那就直接跳过上一次服药，当做漏服一次，下一个服药时也不用加倍服用，正常服药就好。一般认为，服药时间前后误差2-3个小时，是安全的。
那是不是说吃药可以随心所欲了？
偶尔晚服、漏服危险确实不大。但是随意中断治疗，给服药“放假”却是很危险的！
依非这些药物半衰期很长的药物有些时候更容易导致耐药，为什么这么说？如果服用药物的半衰期都差不多，停药以后，各药物浓度下降的情况也差不多，最多也就是病毒重新开始复制了，但针对某一种药物的耐药毒株不会被特别地筛选出来。
如果其中有一个药半衰期特别长，比如依非，药物浓度在停药以后还可以保持7天，这就相当于是单药治疗了，病毒复制得不到抑制的情况下针对依非的耐药株就容易被筛选出来。所以感染者如果要停药，也得先停依非等半衰期长的药物，7天以后再停其他半衰期短的药物，这样才能最大程度的避免耐药毒株的产生。若随意停药，等到下次重启治疗的时候很有可能就耐药了。和依非同类的奈韦拉平也是一个道理。总之，如果非得停药不可，也一定请在专科医生评估指导下进行。
之所以告诉感染者偶尔晚服漏服不打紧，是为了不想让大家对服药有过多的心理负担，但更不希望大家知道这些以后对服药就随心所欲了。正如我反复强调的，要求患者尽量做到准时服药的目的，是为了保证患者不要频繁漏服药物。能准时吃药为什么要晚那么几个小时呢？对依从性不重视的病患，晚服成了习惯的病患，漏服很快就会变成家常便饭。
我们国家刚开始推广抗病毒治疗时，耐药毒株基本只在长期治疗的病患体内才查得到，最近几年，越来越多的病患最初感染的病毒就是耐药的，这个问题很严峻，因为这样下去，如果没有新药补充，后面感染的患者就会面临无药可吃的窘境，或者只能自费吃进口药。要求已上药人群好好吃药，对于我国HIV的整体防控亦有帮助。
以上。
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